• <table id="4q6q6"></table>
  • <table id="4q6q6"><noscript id="4q6q6"></noscript></table>

    默沙东、百时美施贵宝……顶级大药厂全部溃败,IDO抑制剂消亡启示录

    文/氨基财经 氨基君 2021/06/08 11:03

    这,或许是近年来医药界最惨痛的一次失利。

    PD-1横空出世,让大药厂们对免疫疗法两眼放光。而O药、K药虽然空前成功,但单药疗效有限,催生了寻找PD-1搭档以联合治疗癌症的需求。

    IDO抑制剂的出现,让大药厂们充满期待。IDO抑制剂与PD-1的联合疗法,早期临床结果看起来不错。这一背景下,IDO抑制剂难免成为“风口”。

    2014年到2017年,默沙东、百时美施贵宝、辉瑞等大药厂们一哄而上,在IDO抑制剂上下了很大赌注。

    比如,百时美施贵宝买入临床前阶段的IDO抑制剂,便花费了12.5亿美金,堪称当时史上最贵临床前资产。没办法,肿瘤免疫治疗的诱惑太大。

    但显然,盲目乐观会付出惨痛代价。只基于极其早期临床数据就押下重注,更是加大了失败风险。

    不到5年时间,IDO抑制剂就从倍受追捧,到临床失败“无人问津”,很好的诠释了这一点。

     

    / 01 /

    命运因PD-1而改变


    提到抗肿瘤神药PD-1抑制剂,相信大家都不陌生。此前,美国前总统卡特的“代盐”,更是令其声名大噪。

    不过,虽然名头响亮,PD-1单药治疗肿瘤的效果还相对有限。为了更好的发挥PD-1的价值,联合治疗一直是医学界探索的重要方向。

    基于这一背景,2014年开始,默沙东等医药巨头们,开始将目光瞄向IDO——这一上世纪就被发现的靶点。

    IDO全称吲哚胺2,3一双加氧化酶,存在于许多肿瘤微环境中。是一种色氨酸代谢酶,可以降解色氨酸。

    色氨酸是调控机体免疫的一个关键化合物。色氨酸的缺乏,会抑制T细胞功能,战斗力大幅减弱,从而抑制免疫系统识别和破坏某些类型的肿瘤。

    也就是说,IDO的大量表达,会帮助肿瘤细胞进行“免疫逃逸”。那么,反过来,抑制IDO酶活性,就可以重新激活T细胞,使免疫系统能够更有效地攻击肿瘤细胞。

    IDO抑制剂的作用,便是如此。不过,知易行难。肿瘤细胞“逃逸”的方式多样,单独抑制IDO的效果非常有限。虽然IDO抑制剂早在2004年开始,就有药厂开始研发,但进展缓慢。

    直到2013年,诺贝尔奖获得者、肿瘤免疫学家James Allison发现,IDO抑制剂联用CTLA4抑制剂能出现“1+1大于2”的效果后,IDO抑制剂联合疗法,成为药厂们跃跃欲试的方向。

    IDO抑制剂的命运,也由此改变。

     

    / 02 /

    大药厂们的“豪赌”


    在肿瘤免疫治疗时代,希望占领制高点的药企们,对于IDO抑制剂的引进丝毫不吝啬。

    2014年10月,罗氏旗下子公司基因泰克,便与IDO抑制剂研发企业Newlink Genetics达成合作协议,双方共同探索IDO抑制剂的联合疗法。

    这笔交易,罗氏付出的代价不菲,不仅需要支付1.5亿美元的首付款,后续若进展顺利,还需要支付总额超过10亿美元的里程碑预付款。

    不过,与百时美施贵宝,罗氏出手并不阔绰。2015年2月,就在罗氏入局后不久,百时美施贵宝便宣布,以12.5亿美金收购生物科技公司Flexus研发的IDO抑制剂。

    要知道,Flexus研制的IDO抑制剂,当时还处于临床前阶段,距离研制成功还遥遥无期。

    并且,百时美施贵宝的交易,首付款就达到了8亿美金,自己承担了主要风险,不得不令人惊叹,这可能是史上最贵的临床前资产之一。

    不难发现,巨头们对于IDO抑制剂热情高涨。而随着部分小规模一、二期临床推进后,看似不错的结果,让药企们更加疯狂。

    2017年4月初,默沙东和Incyte宣布,将K药与IDO抑制剂联合疗法,同时开展5个癌种的7个三期临床。

    这可是一个耗资极大的工程。一般来说,海外临床单个患者成本大概在10万美元左右,而三期临床入组通常达到上百人。

    而默沙东大手笔入局的依据,只是一些小型一、二期临床的结果,这在新药研发史上,也不常见。

    战火,也烧到了国内。2017年9月,信达生物便以总价4.57亿美元加销售提成的方式,获得中科院上海有机所研发IDO抑制剂全球商业化权益。

    看得出来,国内外制药公司在IDO抑制剂上,都下了很大的赌注。

     

    / 03 /

    悄然而至的“黑天鹅”


    复杂的药物研发,或许只有“意外”才是“不意外”。在IDO抑制剂热火朝天之际,黑天鹅悄然而至。

    2017年6月,罗氏宣布引进的IDO抑制剂联合紫杉烷化疗一线治疗转移性乳腺癌II期临床的研究,数据令人失望。为此,罗氏决定将这款“失败”的IDO退货。

    这也不奇怪。药物研发过程,总是充满了变数。

    根据CMR国际研究中心分析,从2010年到2017年,新药开发从1期临床到产品上市的成功率6-7%,即便是2期临床的产品,到最终上市的概率也只有15%,失败者总是大多数。

    所以,这款处于临床前期的IDO抑制剂失败,并未引起过多警觉。最终让IDO抑制剂跌落神坛的,是K药联合IDO抑制剂一线治疗黑色素瘤三期临床试验的失败。

    这是IDO抑制剂严格意义上的第一个试金石。

    一般来说,从临床越后期,意味着成功的概率越大。CMR国际研究中心数据,2015年—2017年,全球药物研发三期到最终上市的成功率,已经上升到62%。

    遗憾的是,K药与IDO抑制剂的联合疗法的三期临床,最终以惨败结局登场。

    2018年4月6日,默沙东宣布,IDO抑制剂联合K药一线治疗恶性黑色素瘤的三期临床试验失败。

    相比于PD-1抑制剂单独使用,联合疗法除了副作用更大,并不能延长患者的无进展生存期,预计总生存期也不会延长。

    这是一个非常危险的信号,因为黑色素瘤对于免疫疗法向来友好。黑色素瘤临床失败,意味着其他类型肿瘤成功的概率更低。

    这直接吓退了百时美施贵宝。默沙东失败后不到1个月时间,百时美施贵宝便宣布,12.5亿美元收购的IDO抑制剂,将停止两项PD-1联合IDO药物的三期临床。

    这两个临床患者入组都没有开始。也就是所,并非临床过程中出现了难以可控的局面。

    对此,百时美施贵宝表示,“最重要的是应遵循科学,做出有利于具有临床意义地改善患者预后的决策”。

    与此同时,默沙东合作伙伴Incyte宣布,其IDO抑制剂与默沙东、施贵宝、阿斯列康的多个晚期临床试验,都停止招募病人。

    IDO抑制剂的研发热潮,似乎成了一个闹剧。

     

    / 04 /

    渐渐“消亡”的IDO


    “进入IDO抑制剂,是一个代价高昂的错误”。

    IDO抑制剂高开低走,入局者可谓损失惨重。其中最为典型的,便是开发IDO 抑制剂的NewLink。

    2018年8月,发布当年半年报的同时,NewLink宣布,针对让其陷入困境的IDO抑制剂,将做出重大调整:裁员30%,以及调整一些高级管理职位。

    在 IDO 抑制剂类的命运发生巨大变化之后,NewLink显然意识到,自己正处于危险的境地。

    对于这类没有产品上市的biotech们来说,押错方向的代价注定是极其惨重的。

    大药厂们也好不到哪里去,损失的也是真金白银。上文提及,百时美施贵宝光首付款就达到8亿美金。

    药物研发失败并不奇怪,这本身就是一项成本高昂、风险高、时间跨度长的业务。在最终上市之前,谁也无法预测最终的结果。

    只不过,IDO抑制剂的“溃败”,除了天灾,似乎还有“人祸”。毕竟,从百时美施贵宝、默沙东等巨头的操作来看,有点过于乐观。

    PD-1的成功,让各大药厂们变得过于“狂热”。说到肿瘤免疫,或许都是两眼放光。

    当IDO抑制剂,这样一个有可能提高PD-1疗效的靶点出现后,大药厂们一哄而上,也不难理解了。但显然,盲目的乐观,潜在的风险不容小觑。

    信仰的确会让你走得更远,然后奇迹就会发生,但前提是,不能放弃对科学的敬畏。IDO抑制剂的高开低走的案例,无疑在警示我们这一点。

    读懂财经原创文章,请转载时务必注明文章作者和“来源:读懂财经”?;队喽蕉炼凭哪谌?,如有任何问题,可联系读懂君(微信:dudong005)

    热门文章

    在线观看肉片AV网站免费,女邻居丰满的奶水完整版,五月丁香六月激情综合色 人人摸人人操| 好大好爽我要喷水了视频视频| 我和闺蜜在公交被八人伦| 春日野结衣| 两个人免费观看高清视频图片| 59日本XXXXXXXXX| 外国四个黑人RAPPER组合| 人妻中文字系列无码专区| 真实的国产乱XXXX| 最近中文字幕|