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    近20年首款阿尔茨海默病药物获批,Biogen一夜暴涨千亿,FDA却砸了自己招牌

    文/氨基财经 氨基君 2021/06/09 11:09

    FDA似乎秀了一把“下限”。

    昨天以来,美国FDA压力山大。在批准近20年来首个阿尔兹海默症治疗药物后,FDA饱受质疑。

    原因在于,FDA批准上市的药物为Biogen的aducanumab。从临床结果来看,aducanumab并没有充分证明自己的疗效。

    对此,FDA外聘的组委会态度坚决:aducanumab不行,但FDA力排众议,批准aducanumab上市。

    更重要的是,FDA批准aducanumab上市的理由是,用药后患者淀粉样斑块减少。严格来说,这一说法目前并没有科学依据。

    “淀粉样斑块是引发阿尔兹海默症”,这只是医学界最重要的猜想之一。药企接二连三的研发失败,让这一猜想本身存疑。

    所以,“淀粉样斑块减少”与治疗阿尔兹海默症是否有直接关系,还不能确定。这种情况下,外界必然会有质疑。

    一直以来,FDA对于药物的把关堪称全球“金标准”,但在aducanumab的审批方面,FDA似乎也秀了一把“下限”。

     

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    6000亿美金的“天坑


    说到阿尔茨海默症,相信大家都不会陌生。阿尔兹海默症是老年期最常见的痴呆类型,约占50%-70%。

    2020年《柳叶刀》发布的一份报告提到,全世界大约有5000万人患有痴呆症。按此计算,全球大约有2500万—3500万存量阿尔茨海默症患者。随着老龄化趋势加剧,新增患者数量也不会太少。

    面对规模庞大的患者群体,药企自然愿意投入重金研发,包括礼来、辉瑞等药王们,也都对这一领域“虎视眈眈”。

    美国药物生产与研发协会于2018年发布的报告显示,2000年到2017年,药厂针对阿尔兹海默症累计投入的研发费用,已超过6000亿美金。

    研发治疗阿尔兹海默症的药物,药厂们显然是认真的。但遗憾的是,99.99999%的药企,都吃了瘪。

    90年代以来,FDA仅批准了5款阿尔兹海默症药物上市,其中2000年后获批的只有3款。而这些获批上市的药物,都只能延缓症状发生,且疗效有限。对于药厂们来说,在攻克阿尔茨海默症的路上,失败是常态。

    1998年至2017年,针对阿尔兹海默症预防和治疗药物,药厂们失败的研发次数,大约为146次。面对一次次失利,大家或许都麻木了。也正因此,这一领域的研发被人形容为“天坑”。

    失利原因也不难理解。直到今日,阿尔茨海默症的具体发病原因和机制,医学界都不能给出答案。医药研发本身就充满了变数,在连发病机制都没有摸清的情况下,要想成功更是难上加难。

    对于机制明确的药物来说,往往是临床前失败率更大,随着临床推进,成功率越来越高。而阿尔兹海默症研发则是相反,临床前失败率为50%,而临床失败率却高达99.6%。大多数临床试验,都因为缺少临床有效性或严重的副作用反应,不得不停止试验。

    Biogen获批上市的阿尔兹海默症治疗药物aducanumab,同样是盲人摸象,临床一度失败。

    埋了6000亿美金的“天坑”,可不是说说而已。

     

    / 02 /

    “起死回生”的神药


    过去二十年,阿尔兹海默症研究领域最“坑人”的,莫过于“淀粉样蛋白假说”。

    淀粉样蛋白β由多种细胞产生,循环于血液、脑脊液和脑间质液中,然而,在阿尔茨海默病人脑中,它聚集成团块。

    因此,科学家们认为,这些团块会破坏脑细胞之间的通信,并造成脑细胞死亡,最终导致阿尔茨海默症。

    由于研究、讨论最为充分,基于“淀粉样蛋白假说”研究对症药物,也成为了各大药企们最重要的研究方向。

    Biogen的aducanumab,便是一种与β淀粉样蛋白结合的抗体。它能够与患者大脑中的淀粉样蛋白沉积结合,然后通过激活免疫系统,将沉积蛋白清理出大脑。

    但遗憾的是,目前来看,“淀粉样蛋白假说”并不完全靠谱。至少,所有靶向淀粉样蛋白的疗法,超过10个三期临床试验败北。

    Aducanumab的三期临床试验,也一度失败。2019年3月,Biogen宣布,提前终止EMERGE(302)和ENGAGE(301)两项全球III期研究试验。

    终止的原因,自然是数据拉胯。Biogen表示,通过对截至2018年的临床数据进行分析,发现该药物对患者没有太大的改善作用。受该消息影响,Biogen股价一度跌超20%,市值缩水超150亿美金。

    不过,在终止试验后不久,Biogen意外发现,aducanumab似乎还能抢救一下。2019年10月,Biogen在分析完实施数据得出结论,302临床试验组显示高剂量组展现出一定疗效。

    根据302试验组数据,接受高剂量 aducanumab 治疗的患者,在78周时CDR-SB 评分与安慰剂组相比,下降了23%。

    这一评分降低,表明疾病症状恶化速度减缓,但并不意味着aducanumab就有疗效。毕竟,临床设计一样的301试验,高剂量组患者CDR-SB评分反而升高了2%。

    设计完全相同、中期结果也完全一样,结果却截然相反,疑点必然不少。要想仅凭这一数据,就说明aducanumab能够治疗阿尔兹海默症,自然难以服众。

    但凭借“意外之喜”,Biogen向FDA递交了上市申请,并最终获批上市,成为近20年来FDA首个批准治疗阿尔茨海默病的新药。

     

    / 03 /

    美国FDA的妥协


    实际上,aducanumab能够获批上市,FDA做了很大的“妥协”。

    在获批准之前,FDA首先咨询了组委会的意见。组委会就是FDA的“智囊团”,专门处理FDA拿捏不准的事项。比如,有争议或政治争议的问题,或有争议的临床数据等。

    尴尬的是,aducanumab被组委会全盘否定。

    2020年11月召开的组委会讨论会上,一共讨论了4个问题。第一个问题便是,在不考虑301临床试验的情况下,302临床是否能够证明aducanumab可以治疗阿尔兹海默症。

    在两个试验完全相同,结果却截然相反的情况下,11个组委会成员自然是公正地投出了神圣的一票:1票同意、8票反对、2票弃权……

    第二个问题则是针对此前开展的名为PRIME的一期试验。该试验结果显示,相对于安慰剂组,入组患者都能观察到淀粉样蛋白斑块统计学上的显著减少。因此,组委会们讨论的第二个问题是,PRIME能否证明aducanumab的有效性。

    由于PRIME只是早期试验,而基于这一试验开展的两个三期临床试验,组委会都不认可,更不用说PRIME了。投票结果依然无情:0票同意、7票反对、4票弃权。

    在第三个问题上,组委会对于aducanumab的看法似乎略有不同。该问题是,“Biogen是否提供了强有力的证据证明,aducanumab对阿尔兹海默症在病理学和生理学方案具有药效作用。”

    在这轮投票中,有5名组委会成员投出了同意票,但还有6名组委会成员投出了弃权票。显然,基于不够充分的数据,对aducanumab的有效性判断,更多的组委会成员还是保持谨慎态度。

    最后则是终极之问:基于301、302以及PRIME三个试验的结果,能否将302临床结果,作为aducanumab有效的依据。

    前面几个问题,基本已经表达了组委会对于aducanumab的态度:极度不认可。因此,第四个问题的投票,投票结果高度统一:0票同意、10票反对、1票弃权??梢运?,组委会对于aducanumab极其不待见。

    “智囊团”的结论不具法律效力,不过FDA基本上不会违背外部专家组投票的结果。但这一次,是意外。

    经过深思熟虑后,FDA认为,相对于现有的治疗方法,aducanumab具有显著的治疗优势。因此,FDA批准了aducanumab有条件上市。

    唯一的附加条件是,上市之后aducanumab还需要进行一项三期临床试验,以证明自己的实力。

     

    / 04 /

    金字招牌惹争议


    作为2003年来第一个上市的阿尔兹海默症药物,市场十分看好aducanumab。

    基于5.6万美元年用药费用的基础上,有专家预测aducanumab销售峰值将超百亿美金,下一代药王指日可待。

    受aducanumab上市获批刺激,Biogen股价一夜大涨38.34%,市值增加165亿美金;开发同类药物的礼来,股价也大涨10.15%。

    但与之形成鲜明对比的,却是FDA备受争议。

    “想知道为什么美国拥有世界上最昂贵和效率最低的医疗保健系统?向人们推销无效且昂贵的药物是原因之一。”在海外个别论坛上,有投资者对于FDA这一做法嗤之以鼻。

    的确,虽然阿尔兹海默症患者亟需一款有疗效的药物上市,但并不需要一款科学依据并不充分的药物,这只会无谓消耗患者更多的金钱。

    FDA批准的依据,是“接受治疗的患者淀粉样斑块减少,而对照组没有。”FDA认为,“淀粉样蛋白假说”成立。

    但基于这些年失败的血泪史,“淀粉样蛋白假说”是否真的成立本身便存疑。至少从结果来看,即便“淀粉样蛋白斑块”是诱因,但对症治疗效果似乎并不明显。而aducanumab的临床数据,也没有说服力。

    对此,还有人提出了“淀粉样蛋白斑块”是阿尔兹海默症发展过程的中间产物还是诱因的质问。如果是中间产物,那么药物自然不会有可靠的疗效。

    如果“淀粉样蛋白假说”最终被推翻,那么aducanumab自然就成了类似于安慰剂的天价“神药”。

    当然,一切的争议还有待临床数据验证。短期内能够证明FDA判断能力的,或许只有aducanumab上市后开展的试验结果。这一试验结果,也事关Biogen以及同类产品研发公司的股价。

    股价大涨之后,Biogen不能说没有压力。最终数据将会如何,让我们拭目以待。

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